22 июня 1941 года круто изменило жизнь Орска. Десятки тысяч орчан ушли на фронт. Многие из них так и не вернулись. Во время Великой Отечественной войны Орск находился в тылу. Из Украины и центральных областей России стали прибывать эвакуированные предприятия и заводы. Среди них Днепропетровский завод им. Ворошилова (ныне Машзавод), Ленинградский завод подъемно-транспортного оборудования, Кольчугинский завод по обработке цветных металлов (ОЗОЦМ), Таганрогский завод (Завод строительных машин), биофабрика. На площадке Локомотивстроя были размещены Новокрамоторский завод тяжелого машиностроения (ныне ЮУМЗ) и Тульский патронный завод (ныне АО «Ормез»).
Орчане не только крепили оборону трудом в глубоком тылу, но и мужественно сражались на фронтах Великой Отечественной войны. Около 4 тысяч рабочих, иженеров, техников Орска за боевую отвагу награждены орденами и медалями СССР, а танкисту Анатолию Андрееву, летчикам Николаю Авдееву, Василию Синчуку, Виталию Сорокину, Ивану Бражникову, пехотинцам Анатолию Пузикову и Ивану Ивкину, кавалеристу Ивану Корнееву и другим орчанам присвоено высокое звание Героев Советского Союза.
В первый месяц войны в Орске было открыто 3 эвакогоспиталя, а всего за годы войны их было открыто 7. В 1965 г. останки солдат, умерших в госпиталях, были перезахоронены в Сквере Славы, где установили мемориал с вечным огнем.